Passato l’Arco di San Francesco, si giunge nella piazza omonima, dinanzi alla Basilica di San Francesco. A Siena i primi insediamenti francescani, risalgono agli inizi del Duecento, la chiesa fu però costruita in stile gotico tra il XIV ed il XV secolo, forse su disegno di Francesco di Giorgio. Nel 1655 la chiesa venne distrutta da un incendio, poi restaurata da Giuseppe Partini tra il 1885 e il 1892; la facciata venne ricostruita tra il 1894 ed il 1913 da Vittorio Mariani e Gaetano Ceccarelli, mentre l’elegante campanile venne costruito nel 1765 da Paolo Posi.

L’interno è molto grande, ripristinato nel 1892 nelle sue originarie forme gotiche, è a croce egiziana ad una sola navata con cappelle nel transetto, ha tetto a capriate e le pareti si caratterizzano per le fasce alternate di pietra bianca e nera, tutto è illuminato dalle grandi bifore e dalla quadrifora absidale, secondo il semplice stile francescano del secolo XIV.

Lungo le pareti del corpo longitudinale, si conservano straordinari affreschi di scuola senese del primo Quattrocento, e nella testata destra del transetto una statua di San Francesco del XIV secolo, la facciata interna reca due affreschi del Sodoma e del Sassetta.
Nella seconda cappella a destra del coro, si può ammirare la Tomba di Cristoforo Felici, eseguita da Urbano da Cortona nel 1462, mentre nella prima una Madonna col Bambino, un affresco a finto polittico forse di Andrea Vanni.

Nella prima cappella a sinistra del presbiterio è invece possibile ammirare l’affresco di Pietro Lorenzetti la Crocifissione del 1331, mentre la seconda cappella del braccio sinistro del transetto, conserva altri due capolavori di affreschi di Ambrogio Lorenzetti rappresentanti San Ludovico di Angiò dinanzi a Bonifacio VIII e il Martirio dei sei Francescani a Ceuta.
Di fronte è la cappella del Sacramento a graffito del Marrina (1502), dalla porta di sinistra si entra in un ampio ed armonioso chiostro rinascimentale nel quale sono collocati vari frammenti di sculture, tra i quali il Portale della cappella Petroni (1336) attribuito a Domenico D’Agostino, dalla porta di destra si giunge al Seminario, nella cui cappella interna, al piano superiore è la celebre Madonna del latte, capolavoro di Ambrogio Lorenzetti e un affresco a finto polittico di Lippo Vanni.

Nel convento di San Francesco, sul lato destro della chiesa e nel chiostro rinascimentale, oggi hanno la loro sede la facoltà di Giurisprudenza e la Biblioteca del Circolo giuridico.